大数据与小随机：精准医学时代肿瘤治疗决策
前情提要
2016年9月22日，第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会《肿瘤医生与大数据》专场如期举行，江泽飞教授带来了题为《精准时代的临床决策：大数据与小随机》的精彩报告，幽默、睿智的讲课引起了现场阵阵掌声。大数据是真实数据和随机研究的结合，两者互相补充。如果没有科学系统的数据分析，大数据系统就会出问题。江泽飞教授呼吁，有关疾病治疗的真实世界研究，一定要改变那些该用未用、该停未停的治疗现状。大数据能够促进新型医疗发展，但我们不应该只用P值来告慰那些总生存时间很短的对照组患者。
2017年1月24日，《中华医学杂志》正式发表许凤锐和江泽飞教授的《精准医学时代肿瘤治疗决策：大数据与小随机》，全文如下：
许凤锐，江泽飞
军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科
肿瘤治疗决策经历了从经验医学、循证医学到精准医学的变革，临床试验的成熟、组学技术的进步及大数据分析工具的出现正是促进历次医学发展的核心要素【1】。传统的临床研究，特别是随机对照研究（RCT）优化了治疗方案，推动了治疗指南的制定和修改，带来了新的医学策略的思考，但其在现实世界中的外推效能仍需得到检验，真实世界研究（RWS）应运而生，与小随机共同构建大数据平台，完善临床治疗决策。
一、RCT与RWS：启承互补
1、RCT影响思维，改变行为：随机对照研究严格入排、随机分组、标准用药，从而可以在理想、严格控制的环境下评估药物与干预措施的效力，着重于研究对象的有效性和安全性，为临床治疗决策提供有力证据。以乳腺癌靶向治疗为例，1987年，人类表皮生长因子受体2（HER2）扩增被证实与乳腺癌预后相关，其后HER2阳性乳腺癌的探索不断，其治疗决策成为人们研究的重点。2001年，Slamon等【2】设计的临床试验将HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分为化疗组及化疗靶向联合组，观察组间生存差异。最终的结果显示靶向治疗的加入明显改善了患者的预后，这也影响了HER2阳性晚期患者的临床决策，曲妥珠单抗联合化疗成为该类患者的标准治疗。随后大量的临床研究使HER2阳性乳腺癌靶向治疗由晚期解救走向早期预防复发转移的辅助治疗，由与化疗联合走向与内分泌联合，不断改变我们的临床实践【3-6】（表1）。2014年基于加拿大不列颠哥伦比亚省癌症中心（British Columbia Cancer Agency）乳腺癌女性人群的队列研究数据显示【7】，2004～2008年与1986～1992年相比，HER2阳性患者的预后得到明显改善（5年内复发风险HR：3.2与6.9），这正是RCT带给我们的获益。我们看到这些数据弥补了既往传统的医学模式和个体医生临床经验的不足，从循证的角度增加了人类对乳腺癌的认识和了解，更有利于全面评价和比较现有的治疗方案，更好地论证新的治疗方法的疗效和安全性，进而探索疾病的防治策略，从而改变治疗领域的临床实践指南。
2、RCT的局限性：RCT是评价药品和干预措施有效性和安全性的基础，是改变临床实践的重要依据，但RCT理想的试验环境与现实医疗环境相去甚远（如肝脏移植等），所获产品有效性、安全性的信息不能充分回答在现实医患双方所面临的各类复杂问题。而且现实世界中往往存在一些无需随机，无法随机的问题，基于RCT与RWS的异同性（表2），其实践需要从真实世界的数据中获得证据的支持。
1896年，乳腺癌根治术的实施开启了乳腺癌标准化手术治疗的历程，随着治疗理念的进步，乳腺癌保乳问题成为外科领域研究的重点。NSABP-B06【8】共纳入2163例肿瘤最大径≤4cm的乳腺癌患者，随机分为乳腺肿瘤切除术＋淋巴结清扫术＋术后放疗/不放疗与改良乳腺癌根治术组，结果显示两组并没有统计学差异，提示保乳手术对于早期乳腺癌是一个安全的手术方式，同时强调了术后放疗在降低局域复发的风险上的重要性，建立了保乳手术＋放疗对于可手术Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的优先治疗方式。而随后荷兰开展基于人群的回顾性分析【9】，纳入了2000～2004年，37207例pT1-2N0-1M0的患者，中位随访11.3年，比较保乳和全乳切除10年的总生存（OS）和无病生存（DFS）。结果显示保乳手术＋放疗甚至优于全切，这可能与真实世界高选择性相关。因RCT的证据在现实世界中得已验证，所以不论伦理还是可行性，小肿瘤保乳问题已无需随机。
随着乳腺癌的年轻化及预后的提高，生育问题引起越来越多的关注。我们在讨论生育对预后影响的时候，首先是要明确生育问题的特殊性。生育与否涉及伦理、政策、个人意愿以及生理机能，我们面对的更多是现实生活中“他”和“她”的能力和意愿、甚至他们的感情深厚，此时我们无法限定患者随机分入生育组与未生育组，因而真实世界中的大数据就显得非常重要。回顾性研究显示，怀孕有可能改善早期年轻乳腺癌患者的预后，特别是雌激素受体（ER）阴性的早期乳腺癌。当然，我们并不能以此鼓励早期患者都去生育，因为现实世界的数据具有很强的选择性，这些生育的患者往往是因为被临床医生评估低危，且已经接受了标准的治疗。但至少真实世界研究数据提示我们对于那些年轻预后好的患者，生育问题可以考虑。
3、RWS也可以改变临床实践：RWS并不只是为了评估RCT的外推效能，我们也要看到，对于那些无需随机、无法随机的问题，RWS的也可以改变治疗决策。HER2阳性小肿瘤（≤3cm）的治疗一直以来备受关注，APT研究【10】入组406例HER2阳性、淋巴结阴性、最大径≤3cm的女性乳腺癌患者，给予12周紫杉醇联合曲妥珠单抗靶向治疗1年，结果显示3年DFS率高达98.7%，此时不需要对照组进行对比，因为如此高的统计结果本身就足以说明问题，因此我国HER2阳性乳腺癌诊疗共识专家组普遍认为对于HER2阳性小肿瘤EBC患者，可以接受紫杉联合曲妥珠单抗治疗。
对于HER2阳性老年患者的治疗，由于既往RCT对于年龄的限定，我们缺乏临床实践的参考依据。而现实世界中却真实存在接受曲妥珠单抗治疗的老年患者，即便在美国这样的发达国家，也因为高药价的经济刺激、患者对新型治疗方法的急切尝试以及新药使用早期没有规范的用药指南而存在无证据使用靶向药物的患者，她们的疗效可以为我们的治疗提供依据。通过对2000～2009年间，美国SEER数据库中年龄≥65岁的乳腺癌患者的信息分析显示【11】，老年患者无证据（non-evidence）使用曲妥珠单抗并不能带来生存期的获益，并且会导致充血性心衰发生率显著提高（P=0.036），因此真实世界数据告诉我们不能将RCT的研究证据简单扩大应用到老年患者中，因为这可能会有害而无利。
启承，即RWS可以验证RCT的外推效能，“实践是检验真理的唯一标准”；互补，即RCT本身具有一定的局限性，部分问题或无法随机，或无需随机，此时RWS是数据获取的重要来源，它与RCT数据共同组成大数据平台，无限接近于真实世界，以新的方式提供证据，影响我们的治疗决策。
二、当前大数据发展的困境与出路
大数据技术的出现促进了社会的发展，在互联网、医疗、交通、金融、环保、公安、制造等行业，大数据均开始崭露头角。大数据的积累已经使我们可以预测台风，也可以实时分析路况。而在医疗方面，通过大数据分析，我们看到了几十年来肿瘤患者5年生存率的提高，不同的瘤种预后“好的更好，差的变好”，也看到了大数据联合云技术促进了新型数字医疗的发展。但是当前大数据的发展仍然处于初级阶段，“只见树木，不见森林”，存在以下困境。
1、数据共享与隐私如何平衡。大数据是由一个个小数据组成，而共享正是数据由小变大重要措施。2007年，在英国成立的“生物银行”（BioBank）收集了50万人的健康数据和基因组信息，成立之初的策略就是数据不公开，不共享。而美国NIH研究组将收集一百万人群的生理学指标、健康记录以及基因组信息，通过分析多样的数据来理解基因、环境和生活方式是如何影响疾病和治疗效果，目前该研究会不会和患者（或参与者）共享收集到的数据也受到挑战。在大数据共享的同时，尊重个体数据的隐私也需要重视。患者的医疗信息往往影响其工作、家庭生活，如何保护她们的隐私权直接影响大数据的发展。
2、政府、医疗机构、数据公司隔离严重。目前政府可手握大数据，但未好好利用；医疗机构享有大数据但缺乏技术支持；数据公司掌握技术却难以接触大数据。政府依靠其社会职能可以建立登记制度，收集医疗信息，且拥有超级计算机等技术支持，但目前如何将这些信息转化为社会效益仍存在问题。医生每天都面对着患者的个体数据，但缺乏技术支持以将这些个体小数据整合为大数据。数据公司拥有当前先进的技术手段，但与政府或医疗机构合作匾乏，难以得到重视。
3、为了走出困境需要做到以下几点。①设立合理的信息共享机制，对于企业、政府的大数据，特别是与行业发展、社会效益相关的数据，鼓励公开透明；而对于个体的私人数据，个体信息是否公开，公开的程度，需要个体能够掌控，即用户自主决定其向外界公开的个人信息的广度和深度，也可随时自行或要求收集数据方，删除其掌握的任何关于用户个体的数据。②鼓励医疗机构、政府、数据公司的紧密合作。三方分别作为数据的接触者、收集者以及分析者，合作才能共赢。政府部门应发挥其公信力，促进合作的开展，或给予政策支持。医疗机构应重视大数据的发展，合理全面的收集患者信息，组建数据库，积累数据。同时，数据公司要积极服务于临床，提供技术及理论支持，并确保信息的隐私性。
临床肿瘤学的三大革命，将是大数据、精准医学和患者支付方式的变革。我们之所以追求精准医学，就是不希望在以05为终点的研究中，以尸值告慰那些牺牲的对照组，而是可以精准预测其获益的治疗方案。但目前大数据与小随机仍需要共存，一方面，我们要通过不断的随机建立新的标准的医疗方案；另一方面，我们更需要对于那些无法随机的患者，通过大数据平台找到证据，完善我们的临床实践。
参考文献
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原文参见：中华医学杂志. 2017;97(4):241-243.